Sindrome de Angelman

Posted by: jhossrudy on: junio 16, 2009

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El síndrome de Angelman es una enfermedad genética rara que ocasiona un desorden neurológico en el cual se detectan dificultades severas de aprendizaje que están asociadas con características de apariencia facial y de comportamiento determinadas. En el pasado a este padecimiento se la conocía con el nombre de síndrome del bebe feliz, que ha quedado en desuso debido a los prejuicios y la estigmatización.

«Chico con una marioneta» o «Un chico con un dibujo» de Giovanni Francesco Caroto.

El pediatra Dr. Harry Angelman fue el primero en describir la enfermedad en tres niños en 1965. En aquel entonces fue considerada rara. En 1987, se descubrió que alrededor de la mitad de los niños que presentaban el síndrome tenían una pequeña deleción del brazo del cromosoma 15 (15q). Desde entonces se ha podido constatar que la frecuencia de aparición es más alta de lo que se pensaba en aquellos tiempos, teniendo una incidencia de 1 por cada 25.000 niños nacidos.

Fisiopatología

El síndrome de Angelman es causado por la pérdida de una región del cromosoma 15, que principalmente es aportada de forma materna. Otra de las causas incluye la disomía uniparental, la translocación o la mutación puntual de un gen de esa región. Una persona sana recibe dos copias del cromosoma 15, uno de aportación materna y el otro por vía paterna. Sin embargo, la contribución materno-paterna es diferente ya que existen ciertos genes que se expresan de forma muy diferente dependiendo del sexo. Esto está muy relacionado con el fenómeno de impronta genética; este mecanismo consiste en la metilación del ADN. Si la contribución materna se pierde o muta, el resultado es el síndrome Angelman. Si por el contrario la pérdida o mutación ocurren en la contribución paterna el resultado se conoce como síndrome de Prader-Willi.

El síndrome de Angelman también puede ser el resultado de una mutación puntual de un único gen. Este gen se conoce por el nombre de Ube3a, que es parte de la ruta de la ubiquitina. El gen está presente tanto en los cromosomas 15 de la madre como el del padre, pero difieren en el patrón de metilación (impronta). El patrón de silenciamiento génico del gen Ube3a ocurre de manera específica de las distintas regiones cerebrales; el alelo materno está siempre activo exclusivamente en el hipocampo y en el cerebelo. La gran mayoría de los casos se producen por una deleción de aproximadamente 4 Mb de la región materna 15q11-13, causando la ausencia de expresión de Ube3a en las regiones cerebrales especificadas anteriormente. Ube3a codifica para la proteína E6-AP ligasa de ubiquitina. La ausencia de esta proteína va a propiciar que se acumulen proteínas no degradadas. Esta enzima es muy selectiva y se han determinado cuatro sustratos dando un mecanismo molecular por el cual se llega al estado asociado al síndrome Angelman.

Los estudios iníciales en ratones que no pueden expresar el Ube3a materno, han mostrado serias deficiencias en la formación de la memoria del hipocampo. En adición, un mantenimiento de la plasticidad sináptica a largo término en el área del hipocampo CA1 in vitro está interrumpida en un ratón Ube3a mutante. Este resultado prueba conexiones entre la plasticidad sináptica del hipocampo in vitro, la formación de la memoria dependiente de hipocampo in vitro y la patología molecular del síndrome de Angelman

Características

• Trastornos alimenticios en el 75%.
• Dilación en sentarse y andar.
• Ausencia de habla.
• Poca capacidad de atención e hiperactividad.
• Falta de aprendizaje.
• Epilepsia en un 80%.
• Movimientos poco comunes como temblores suaves, aleteo de brazos, movimientos espasmódicos.
• Afectividad natural y frecuencia de risas.
• Tamaño de la cabeza menor o mayor de lo habitual, incluso plana por la parte trasera.
• Características faciales como boca sonriente, barbilla prominente, labio superior fino, ojos hundidos, y tendencia a mantener la lengua entre los labios.
• Ojos azules y pelo rubio en un 95% de los casos.
• Patrón de deficiente de sueño.
• Escoliosis en un 10%
• Estrabismo en un 40%

Diagnóstico

• Un historial de deficiencia motora y más tarde de interrupción del desarrollo general, especialmente del habla.
• Movimientos inusuales incluyéndose en estos temblores y movimientos espasmódicos
• Apariencia facial característica.
• Un historial de epilepsia o un electroencefalograma anormal.
• Disposición feliz con frecuentes carcajadas.
• Deleción en el brazo grande del cromosoma 15.

Es muy importante llevar a cabo un diagnóstico rápido y eficaz, y en la mayoría de los casos éste se confirma con un estudio genético. Normalmente el primer paso es un FISH que nos permite detectar los casos en los que hay delección, que son la mayoría. Si obtenemos un resultado de FISH negativo, podríamos recurrir a un análisis de la metilación mediante PCR específica o Southern.

Tratamiento

El síndrome de Angelman no puede considerarse una enfermedad ya que es un condicionamiento genético, por lo que no tiene cura en la actualidad. La epilepsia puede ser controlada mediante el uso de medicación anticonvulsionante, pero existen dificultades a la hora de definir los niveles de fármacos a suministrar. Además se suelen suministrar sustancias que incrementen el sueño ya que muchos afectados por el síndrome duermen como máximo 5 horas. Terapias ocupacionales, terapias de habla, hidroterapia y musicoterapia son también usadas.

La vida con el síndrome de Angelman

Aunque el diagnóstico del síndrome de Angelman cambia la vida, no necesariamente la arruina. Los afectados del síndrome son generalmente personas felices y satisfechas, a los que les gusta el contacto humano y jugar. La comunicación es difícil al principio, pero conforme un afectado se desarrolla hay características y habilidades que pueden entender. Es ampliamente aceptado que ellos entienden la comunicación directa y que es mucho mayor que la capacidad que tienen para responder en una conversación. Algunos afectados son capaces de aprender más de 5-1000 palabras u oraciones.

Prognosis

La severidad de los síntomas asociados al síndrome de Angelman varían significativamente entre la población de personas afectadas. Algunos pueden hablar y tiene un alto grado de consciencia de si mismos e incluso muestran una profunda afectividad. Desafortunadamente, la capacidad de andar y el uso simplista del idioma pueden llevar al rechazo de un afecto mayor. La temprana y continua participación en terapias físicas, ocupacionales y comunicativas incrementan significativamente la prognosis. Es más, existe todo un espectro en el grado de afección, que está relacionado desde la simple mutación del gen Ube3a hasta la pequeña deleción del brazo q del cromosoma 15. De esta forma, los afectados en la mutación presentan una afección menor que los que presentan la deleción.

Las características clínicas del síndrome se alteran con la edad. Cuando la edad adulta se aproxima, la hiperactividad y el insomnio se incrementan. las convulsiones remiten e incluso cesan, y los electroencefalogramas son menos obvios.

Las características faciales permanecen reconocibles pero muchos de estos adultos tienen un remarcado aspecto juvenil para su edad.

La pubertad y la menstruación llegan a una edad normal, el desarrollo sexual es completo y se ha dado un caso en el que una mujer con síndrome de Angelman tuvo a una hija que también tuvo el síndrome.

La mayoría de los adultos son capaces de comer con tenedor o cuchara. La salud es buena y tienen una esperanza de vida normal. Aunque se han descrito que algunos adultos, principalmente mujeres, tienen tendencia a la obesidad. Algunos pueden presentar escoliosis. La afección natural que presentan estos individuos, que es un aspecto positivo en los niños, puede persistir durante su vida adulta, lo cual puede ocasionar problemas sociales.

Aberración cromosómica es un error durante la meiosis de los gametos o de las primeras divisiones del huevo y que provoca una anomalía de número o estructura de los cromosomas.

Cromosomas femeninos humanos en estado de metafase.

Estos cambios pueden ser observados en la metafase del ciclo celular y que tienen su origen en roturas (procesos clastogénicos) de las cadenas de ADN no reparadas o mal reparadas, entre otros factores.

Anomalías Cromosómicas Autosómicas Numéricas

Aberración cromosómica en el cromosoma 21, Trisomía causante del Síndrome de Down.

Nos referimos con anomalías cromosómicas autosómicas a aquellas alteraciones en el número de copias de alguno de los cromosomas no sexuales. En humanos, no todas las aneuploidias numéricas son viables, pero existen y generan alteraciones en el fenotipo de los humanos. Entre las más frecuentes destacan:

• Trisomía del cromosoma 21 más conocida como Síndrome de Down
• Trisomía del cromosoma 18 más conocida como Síndrome de Edwards
• Trisomía del cromosoma 13 más conocida como Síndrome de Patau
• Trisomía del cromosoma 22
• Monosomía del cromosoma 21

Anomalías Cromosómicas Sexuales Numéricas

Nos referimos a aquellas alteraciones en el número de copia de alguno de los dos cromosomas sexuales humanos. Las aneuploidias en este caso suelen ser viables. Entre las más frecuentes destacan:

• Síndrome de Klinefelter (trisomía de los cromosomas sexuales: 47,XXY)
• Síndrome de Turner (monosomía de los cromosomas sexuales: 45,X)
• Síndrome del doble Y (llamado a veces síndrome del supermacho: 47,XYY)
• Síndrome del triple X (llamado a veces síndrome de la superhembra: 47,XXX)

Anomalías Cromosómicas Autosómicas Estructurales [editar]

Nos referimos a aquellas alteraciones de cromosomas no sexuales que afectan al ordenamiento interno del cromosoma. Entre las anomalías más comunes con sintomatología destacan:

• Deleción de brazos
  • Síndrome del maullido del gato (deleción del brazo corto del cromosoma 5)
  • Síndrome de Prader-Willi (deleción del brazo largo del cromosoma 15)
  • Síndrome de Angelman (deleción del brazo largo del cromosoma 15)
  • Síndrome deleción 22q13 o de Phelan-McDermid (deleción el extremo distal del cromosoma 22)
• Translocación de brazos
  • Síndrome de Down familiar
  • Cromosoma Filadelfia

No obstante pueden darse translocaciones, deleciones, duplicaciones e inversiones que afecten a poca escala y no generen síndrome.

Deleción

Deleción de un cromosoma

En genética, deleción es un tipo especial de mutación que consiste en la pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma. La deleción de un gen o de parte de un gen puede ocasionar una enfermedad o una anomalía. La deleción de material genético puede afectar desde un solo nucleótido (deleción puntual) a grandes regiones visibles citogenéticamente; tal es el caso de:

• Síndrome del maullido (deleción del brazo corto del cromosoma 5)
• Síndrome de Prader-Willi (deleción del brazo largo del cromosoma 15)
• Síndrome de Angelman (deleción de una región del cromosoma 15)
• Síndrome deleción 22q13 (deleción del extremo distal del brazo largo del cromosoma 22)

Referencias

• Lossie A, Driscoll D. «Transmission of Angelman syndrome by an affected mother.». Genet Med 1 (6): 262-6. PMID 11258627.
• Weeber E, Levenson J, Sweatt J (2002). «Molecular genetics of human cognition.». Mol Interv 2 (6): 376-91, 339. PMID 14993414.